Após ser demitida da TV por ser considerada “velha demais” para sua atriz, Elisabeth Sparkle (Demi Moore) recorre a um sinistro programa de aprimoramento corporal. A substância milagrosa promete rejuvenescê-la, mas resulta em uma transformação ainda mais radical. Ela agora precisa dividir seu corpo com Sue (Margaret Qualley), sua versão jovem e melhorada, e, aos poucos, começa a perder completamente o controle da própria vida. Em um pesadelo surreal sobre a busca incessante pela juventude, A Substância revela o preço oculto da perfeição.